La enfermedad cardiovascular y, específicamente, la enfermedad aterotrombótica es un problema de salud global con enormes consecuencias devastadoras. La arterioesclerosis, la primera causa de enfermedad cardiovascular, es una afección crónica subyacente y silenciosa de la pared vascular resultado de una compleja interacción entre componentes de la sangre y de la íntima arterial que puede evolucionar a placas vulnerables, con elevado riesgo de rotura, que llevan a la formación de trombos y la consiguiente obstrucción vascular, dando lugar a la manifestación clínica de la enfermedad. El conjunto de estos fenómenos patofisiológicos complejos se denomina aterotrombosis. Pese a la gran influencia de los factores de riesgo clásicos en la patología cardiovascular tales como la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, y la obesidad, entre otros, una proporción importante de los eventos isquémicos ocurren en individuos asintomáticos de bajo riesgo que no presentan ninguno de estos factores. Así, uno de los mayores retos en la medicina cardiovascular actual es la identificación de las lesiones ateroscleróticas iniciales que progresarán a placas complicadas y causarán la oclusión de la arteria con obliteración del flujo sanguíneo dando lugar al accidente cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica o al síndrome coronario agudo, que en algunos casos puede ocasionar la muerte súbita.
«Aún se requieren herramientas aplicables a la clínica para la predicción del riesgo, el diagnóstico o la intervención terapéutica, con el objetivo no solo de mejorar la identificación precoz de las enfermedades cardíacas y la elección de terapias específicas, sino también para ampliar el conocimiento de los mecanismos básicos responsables de su patogenia».
El conocimiento de la patogenia de la enfermedad aterotrombótica y su tratamiento ha presentado un gran avance en las últimas décadas con descubrimientos claves. Des de la identificación de la formación del trombo por Virchow, ha habido importantes logros como el papel del factor tisular en la coagulación, la disección del papel funcional de las plaquetas, la consideración de la inflamación en todo el proceso patológico y, finalmente, el desarrollo de modalidades de imagen no invasivas para la detección de lesiones ateroscleróticas tempranas. A pesar de todos estos y otros avances, aún existe un riesgo aterosclerótico demasiado alto. Por lo tanto, aunque la investigación cardiovascular ha progresado rápidamente durante los últimos años, aún se requieren herramientas aplicables a la clínica para la predicción del riesgo, el diagnóstico o la intervención terapéutica, con el objetivo no solo de mejorar la identificación precoz de las enfermedades cardíacas y la elección de terapias específicas, evitando procedimientos diagnósticos invasivos y tratamientos innecesarios, sino también para ampliar el conocimiento de los mecanismos básicos responsables de su patogenia. En consecuencia, existe la necesidad de identificar tanto nuevas dianas terapéuticas como nuevos biomarcadores que mejoren la predicción global de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Las microvesículas celulares han emergido como un nuevo paradigma en biología y medicina. Las micropartículas circulantes se consideran marcadores de activación celular con potenciales efectos moduladores de la enfermedad aterosclerótica. Recientes evidencias atribuyen a las micropartículas (MPs) de la sangre un posible papel relevante en la patología aterotrombótica. Las MPs son pequeñas vesículas membranosas derivadas de diferentes tipos de células que se liberan como consecuencia de procesos de activación y muerte celular. Se ha sugerido que el número de microvesículas circulantes está aumentado tanto en individuos con algún factor de riesgo cardiovascular como en pacientes con patología cardiovascular en comparación con sujetos sanos. Sin embargo se desconoce su asociación clínica en los distintos estadios de la enfermedad además de su potencial efecto causal en la trombosis arterial. También se dispone de escasa información sobre la relación entre la composición y origen de las MPs y su efecto funcional en procesos moleculares y/o celulares involucrados en la patología aterotrombótica. Recientemente, han aparecido los microARNs, pequeñas moléculas de RNA endógenas reguladoras de la expresión génica, que actualmente también se exploran como posibles nuevos marcadores de la enfermedad cardiovascular debido a su estabilidad en la circulación y la relativa facilidad con la que se pueden detectar y cuantificar a nivel sistémico. Sin embargo, quedan aún muchos aspectos por dilucidar y aprender de la biología de los microARNs.
El principal objetivo de mi tesis, galardonada con el Premio Enrique Fuentes Quintana ha sido investigar la importancia de las micropartículas circulantes como nuevos biomarcadores y potencial dianas pro-aterogénicas y pro-trombóticas en la patología arteriosclerótica y sus consecuencias clínicas. Así pues, se centra principalmente en el papel de las micropartículas celulares en la aterotrombosis, poniendo en evidencia su relación con la aterosclerosis preclínica en pacientes de alto riesgo cardiovascular como es el caso de la hipercolesterolemia familiar heterocigota, con el fin de utilizarlas como potenciales marcadores biológicos y su participación directa en el contexto de la trombosis arterial.
El desarrollo combinado de ensayos funcionales mediante cámaras de perfusión y aproximaciones moleculares, proteómicas y genómicas ha llevado a elucidar aspectos patofisiológicos relevantes de las MPs. En este sentido, la liberación de micropartículas de disfunción endotelial, pro-inflamatorias y pro-trombóticas está asociada a la carga aterosclerótica subclínica con capacidad discriminatoria del tipo de lesión. El perfil de micropartículas circulantes también muestra cambios significativos en pacientes con infarto agudo de miocardio, siendo las micropartículas posibles marcadores sistémicos sensibles del proceso trombo-oclusivo que se desarrolla en las arterias intracoronarias en el síndrome coronario agudo. Además, las micropartículas circulantes y, especialmente, las derivadas de plaquetas, aparte de su potencial como biomarcadores, favorecen la adhesión plaquetaria contribuyendo a la formación de trombos inducidos por pared vascular lesionada. En adición, la composición de las micropartículas tanto a nivel proteico como genómico refleja la activación celular y atribuye a las MPs la posibilidad de actuar como efectores mensajeros celulares en la circulación sistémica, con consecuencias relevantes en la comunicación celular. Finalmente, la modulación de la liberación de las MPs como por ejemplo con las estatinas, que son actualmente los fármacos hipolipemiantes por excelencia, sugiere un posible nuevo enfoque terapéutico mediante la intervención farmacológica para la enfermedad vascular.
En conclusión, los resultados de la presente tesis ponen de manifiesto el potencial de las micropartículas celulares siendo de interés su uso como futuras dianas terapéuticas así como nuevos prometedores biomarcadores de la enfermedad aterotrombótica silente.
